Figlio di un archeologo responsabile degli scavi a Leptis Magna in Libia, dopo un apprendistato al Museo Etrusco di Villa Giulia esordisce nel 1960 con una mostra alla Galleria La Salita di Roma presentata da Pierre Restany: Cinque pittori romani: Angeli, Festa, Lo Savio, Schifano, Uncini.
Attira subito l’interesse della critica realizzando quadri monocromi che offrono l’idea di uno schermo fotografico che in seguito accoglierà numeri, lettere, segnali stradali, i marchi della Esso e della Coca Cola. Firma un contratto in esclusiva con la gallerista americana Ileana Sonnabend.
Sue mostre personali vengono allestite a Roma, Parigi e Milano. Riceve i primi riconoscimenti: il Premio Lissone 1961, il premio Fiorino e La Nuova Figurazione, Firenze1963.
Nel 1962 espone alla Sidney Janis Gallery di New York nella mostra The New Realists. Interrompe il sodalizio con Ileana Sonnabend.
Nel 1963 compie il primo viaggio negli Stati Uniti dove frequenta Frank O’Hara, Jasper Johns, Andy Warhol.
Nelle sue opere iniziano ad apparire citazioni dalla storia dell’arte italiana e dal Futurismo. Dipinge i primi Paesaggi anemici che presenta alla Biennale di Venezia nel 1964. Risalgono a questo periodo i suoi primi lavori cinematografici, cortometraggi 16mm. in bianco e nero. Inizia una collaborazione in esclusiva con il gallerista milanese Giorgio Marconi che durerà fino al 1970. Partecipa a collettive internazionali, al Carnegie Institute di Pittsburgh nel 1964, nel 1965 alle Biennali di San Marino e di San Paolo del Brasile e al National Museum of Modern Art di Tokio.
Nel 1970 insieme allo scrittore Tonino Guerra si reca in America per i sopraluoghi del film Laboratorio umano, poi mai realizzato. Tornato in Italia, spazientito dai tempi lunghi delle produzioni cinematografiche, inizia la serie dei Paesaggi TV dove trasferisce su tela le immagini televisive con la tecnica dell’emulsione fotografica. Inizialmente sono i fotogrammi scattati negli Stati Uniti con le sale di trapianto cardiaco a Houston, i laboratori della Nasa, di Alamogordo e di Los Alamos, a essere oggetto di rielaborazione (daranno vita a opere come Pentagono, Medal of Honor, Era Nucleare). Poi inizia a rivisitare pittoricamente le immagini trasmesse dalla RAI e da altre emittenti televisive.
Nell’elaborazione di queste opere utilizza nuovi smalti industriali di grande brillantezza e trasparenza, capaci di asciugare con grande rapidità, consentendogli così anche una produzione molto più estesa.
Nel 1971 espone alla mostra Vitalità del negativo nell’arte italiana 1960-70, curata da Achille Bonito Oliva; sue personali si inaugurano a Roma, Parma, Torino e Napoli. Nel 1973 partecipa alla X Quadriennale di Roma e a Contemporanea, curata da Achille Bonito Oliva. Nel 1974 il Palazzo della Pilotta (Salone delle Scuderie) di Parma ospita la sua prima importante retrospettiva, curata da Arturo Carlo Quintavalle.
Una crisi ideologica ed esistenziale lo costringe a periodi di isolamento nel suo studio dove realizza dei lavori reinterpretando Magritte, De Chirico, Boccioni, Cézanne, Picabia. Rifà le proprie opere degli anni sessanta nel ciclo Sintetico dall’Inventario.
Nel 1976 è presente alla mostra Europa/America, l’astrazione determinata 1960-76 allestita presso la Galleria Nazionale d’Arte Moderna di Bologna.
Nel 1978 torna alla Biennale di Venezia con le serie Al mare e Quadri equestri, opere dipinte con estrema grazia e leggerezza che costituiscono l’esempio di una ritrovata freschezza creativa. Viene invitato a Arte e critica 1980, al Palazzo delle Esposizioni di Roma.
Muore a 63 anni il 26 gennaio 1998 dopo un infarto cardiaco nel suo studio di via delle Mantellate a Trastevere.
La sua ampia a smisurata produzione pittorica è rappresentata dall’Archivio Mario Schifano, fondato nel 2003 dagli eredi.
